La Basílica se alza donde, según la tradición, se llevaron los restos de San Pedro y Pablo durante la persecución cristiana. Por eso el nombre original de la iglesia fue Basilica Apostolorum, antes de estar dedicada a San Sebastián, enterrado en las catacumbas que se hayan debajo, a finales del siglo III.
Por miedo de un ataque de los Sarracenos, en el año 826 d.C. los restos del santo se transfirieron a la Basílica de San Pedro. Y fue un acierto, puesto que el ataque tuvo efectivamente lugar, provocando la destrucción de la iglesia.
La Basílica fue posteriormente reedificada por el Papa Nicolás I, mientras que el altar del mártir fue reconsagrado por el Papa Honorio III apetición de los monjes cistercienses, que recibieron el encargo de cuidar la iglesia.
La elegante fachada, obra de Giovanni Vasanzio está constituida, en la parte inferior, por un pórtico de tres arcos sostenido por columnas iónicas de granito, a las que se corresponden, en la parte superior, tres grandes ventanas.
El interior de la iglesia, con una única nave, presenta un bonito techo de madera tallada también por Vasanzio con los blasones del Cardinal Borghese y del Papa Gregorio XVI.
A la derecha se encuentra la capilla de las relíquias, decorada en 1625,
en la que se conserva la piedra original con las huellas de Nuestro Señor en su aparición al Apóstol San Pedro,«Quo vadis Domine»,
una de las flechas que martirizaron a San Sebastián y parte de la columna a la que el santo fue atado durante su martirio.
La Capilla Albani,
en cambio, fue construida en 1716 bajo encargo del Papa Clemente XI por Carlo Maratta, Alessandro Specchi, Filippo Barigioni y Carlo Fontana. De planta cuadrada con ábside y cúpula, está decorada con obras de Pier Leone Ghezzi y Giuseppe Passeri.
En esta Capilla se venera la cabeza de San Fabián.
El Papa San Fabián, fue una de las primeras víctimas de la persecución de Decio, quien lo consideraba como enemigo personal y rival suyo. San Fabián sufrió el martirio el 20 de enero de 250, siendo sepultado en las catacumbas de San Calixto.
El sarcófago de San Fabián fue descubierto en 1915 en las catacumbas de San Calixto. De Rossi fue el que logró tal evento, al poder traducir el epitafio: Fabián, obispo y mártir.
A la izquierda, en correspondencia con la cripta que se encuentra debajo, hay la Capilla de San Sebastián, diseñada por Ciro Ferri en 1672.
Aquí se encuentra una estatua yacente de San Sebastián, obra maestra de Giuseppe Giorgetti, discípulo de Bernini.
En el Altar de esta Capilla se encuentra las reliquias del Santo Mártir.
Para acabar, a mitad entre la capilla de las Relíquias y la Capilla Albani, se abre la escalinata que conduce a las catacumbas de San Sebastián.
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